独库公路最难走的路段主要集中在翻越天山的部分，特别是那些高海拔的达坂和隧道。这些路段不仅海拔高，而且气候多变，常常面临塌方、雪崩和水毁等自然灾害的威胁。其中，海拔3700米的铁里买提达坂和海拔3390米、中国海拔最高的哈希勒根达坂隧道是这些路段中的典型代表。哈希勒根达坂路段被认为是独库公路最险峻的一段，山势异常险峻，公路在陡峭的山腰中穿梭。 此外，独库公路的K590和K602路段也被视为危险路段。K590路段路面有鸡蛋般大的尖角碎石，常出现车辆轮胎被扎、爆胎现象；K602路段则受雨水侵蚀，常出现路基下沉、塌陷，虽定期修补，但仍会出现20-50cm的“台阶”。 因此，在行驶独库公路时，需要特别注意这些路段的安全，谨慎驾驶，确保行车安全。